O TRATAMENTO DA ANEMIA NOS PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM DARBEPOETINA ALFA NÃO TROUXE BENEFÍCIOS.

   Pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e anemia, têm mais sintomas e piora da capacidade funcional, do que aqueles sem anemia. O RED-HF avaliou os efeitos de darbepoetina alfa sobre os resultados clínicos em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e anemia.

  O Estudo foi apresentado no Congresso da ACC em março de 2013 e publicado na NEJM, foi um estudo randomizado, duplo-cego, que incluiu 2.278 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e leve a moderada anemia (nível de hemoglobina, 9,0-12,0 g/dl) para receber darbepoetina alfa (para alcançar um alvo de hemoglobina de 13 g por decilitro) ou placebo. O resultado primário foi um composto de morte por qualquer causa ou hospitalização por piora da insuficiência cardíaca.

   O desfecho primário correu em 576 dos 1.136 pacientes (50,7%) no grupo de darbepoetina alfa e 565 de 1142 pacientes (49,5%) no grupo placebo (taxa de risco no grupo de darbepoetina alfa, 1,01, intervalo de confiança de 95%, 0,90-1,13 , P = 0,87). Não houve também diferença significativa entre os grupos em qualquer um dos resultados secundários. O efeito neutro de darbepoetina alfa foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados. Acidente vascular cerebral fatal ou não fatal ocorreu em 42 pacientes (3,7%) no grupo darbepoetina alfa e 31 pacientes (2,7%) no grupo de placebo (P = 0,23). Eventos tromboembólicos foram relatados em 153 doentes (13,5%) no grupo darbepoetina alfa e 114 doentes (10,0%) no grupo de placebo (P = 0,01). Eventos relacionados ao câncer foram semelhantes nos dois grupos de estudo.

   O tratamento com darbepoetina alfa não melhorou os resultados clínicos dos pacientes com insuficiência cardíaca sistólica e leve a moderada anemia. Os resultados não apoiam o uso de darbepoetina alfa nestes pacientes.

Referência: NEJM

O ALISKIRENO NÃO TROUXE BENEFÍCIOS AOS PACIENTES INTERNADOS COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA, SENDO PIOR NOS DIABÉTICOS.

   O estudo ASTRONAUT, publicadas em 10 de março na JAMA e, simultaneamente, apresentado no encontro anual do Colégio Americano de Cardiologia, em São Francisco (JAMA 2013; 309: doi10.1001/jama.2013.1954), foi um estudo randomizado, controlado por placebo, comparando o uso de aliskireno mais a terapia padrão com a terapia padrão isolada, em pacientes internados com Insuficiência Cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida, durante 6 e 12 meses.

   Foram selecionados aleatoriamente 1639 pacientes, 1615 foram incluídos na análise de eficácia final. Os doentes no braço experimental recebeu 150 mg de aliskireno diariamente em adição ao tratamento padrão. O tratamento padrão era a critério do médico assistente, e poderia incluir, entre outros, diuréticos, digoxina, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina e beta-bloqueadores. Os pacientes foram avaliados de 2009 a 2011, com uma média de acompanhamento de 11 meses. A faixa etária média foi de 65 anos de idade. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 28%, com uma taxa média de filtração glomerular de 67 ml/min/1.73 m3. Quase metade (41%) tinham diabetes. Na admissão, o nível de NT-proBNP médio foi de 4.239 pg / mL. As drogas em uso eram: diuréticos (96%), beta-bloqueadores (82%), inibidores da ECA ou ARA (84%), e os antagonistas de mineralocorticóides (57%).

  O endpoint primário de eficácia foi uma combinação de morte cardiovascular (CV) ou readmissão insuficiência cardíaca (IC) dentro de 6 meses. Isto ocorreu em 201 (25%) do grupo de aliscireno e 214 (26%) do grupo de placebo - uma diferença não significativa. Não houve diferenças significativas quando morte CV e readmissão foram examinados separadamente.

   O principal desfecho secundário foi o composto de morte CV ou readmissão por IC, aos 12 meses, novamente, não houve diferença significativa entre os grupos diferença (35% vs 37%), embora os eventos tenham sido numericamente menor no grupo de aliskireno do que o controle grupo (283 versus 301). Analisando-se o número de primeiros eventos cardiovasculares após o tratamento, os investigadores acharam que infarto do miocárdio foi significativamente menos comum no grupo aliskireno (2% vs 5%; HR 0,93, P = 0,009).

   Uma análise de subgrupo mostrou que a droga foi especialmente problemática para os pacientes com diabetes. Comparados aos pacientes sem a doença que tinha tratamento padrão, os pacientes diabéticos que tomavam aliskireno foram 16% mais propensos a experimentar a morte CV ou readmissão por IC por 6 meses, e 64% mais propensos a experimentar todas as causas de morte por 12 meses. Durante o período de tratamento, a morte ocorreu em 24% dos pacientes com diabetes que tomou aliskireno, em comparação com 17% que tomaram placebo - também com diferença significativa. Em contraste, as taxas de morte entre os pacientes sem história [da diabetes] foram 15% e 20% nos grupos de aliscireno e placebo, respectivamente, escreveram os autores.

   Os efeitos adversos significativamente maiores no grupo de aliskireno, foram: hipercalemia (14% vs 13%) e hipercalemia grave (8% vs 5%). Eventos relacionados a hipercalemia ocorreram em 21% do grupo de aliskireno e 17% do grupo de controle. Hipotensão também foi mais comum no grupo de aliskireno (17% vs 13%). A diminuição da taxa de filtração glumerular foi significativamente mais comum entre aqueles que tomavam a droga do estudo (11% contra 9%), assim como os eventos potencialmente relacionados com disfunção renal (17% vs 12%).

ANTAGONISTA DA ALDOSTERONA MELHORA O PROGNÓSTICO DOS PACIENTES COM INFARTO COM SUPRA - ST.

   Os níveis de aldosterona elevado está associado ao  aumento de eventos e mortalidade cardiovascular, em especial nos pacientes com insuficiência cardiaca (IC) sistólica, com fração de ejeção diminuida, independente da etiologia. As evidências mostram redução importante da mortalidade quando seus receptores são bloqueados na IC sistólica (Rales, Emphasis - HF), nos pacientes com infarto do miocárdio e FE < 40% com IC ou diabetes (Ephesus), mas ainda não teve um benefício consistente na IC diastólica (Aldo-HF).

   O estudo REMINDER (Impact Of Eplerenone On Cardiovascular Outcomes In Patients Post Myocardial Infarction) apresentado recentemente no Congresso da American College of Cardiology 2013, comparou a segurança e eficácia da utilização do eplerenone, um antagonista dos receptores da aldosterona) em pacientes com síndorme coronária aguda com supradesnivelamento do segmento ST (SCACSST), em relação ao placebo.

  O objetivo do estudo foi avaliar o impacto da eplerenona sobre a mortalidade e morbidade cardiovascular em doentes com SCA-CSST, iniciado nas primeiras 24 horas do início dos sintomas (de preferência dentro das primeiras 12h), na ausência do diagnóstico de IC. Foi um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado que incluiu 1.012 pacientes com SCACSST sem história de IC ou fração de ejeção (FE) <40% e sem sinais de IC para receber, de preferência antes da terapia de reperfusão do miocárdio, eplerenona (25-50 mg/dia) ou placebo, em adição à terapia padrão. A meta primária do estudo foi definida como o tempo para a ocorrência do primeiro evento de mortalidade CV, re-hospitalização, ou internação prolongada devido ao diagnóstico de IC, taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular, FE ≤ 40% após 1 mês, ou elevação dos níveis de BNP / NT-proBNP após 1 mês, ajustados pelo modelo de regressão de Cox para fatores prognósticos relevantes basais pré-especificados.

   Após um seguimento médio de 10,5 meses, a meta primária ocorreu em 93 (18,4%) pacientes no grupo eplerenona, em comparação com 150 (29,6%) no grupo placebo (RR ajustado 0,571; IC 95% 0,439 - 0,742; p<0,0001). Uma elevação de BNP/NT-proBNP após 1 mês foi observada em 81 (16%) dos doentes no grupo de eplerenona, em comparação com 131 (25,9)% no grupo do placebo (RR 0,584; IC95% 0,441-0,773; p<0,0002). As taxas de eventos adversos foram semelhantes nos dois grupos. Os níveis séricos de potássio superior a 5,5mEq/L ocorreram em 5,6% versus 3,2% (p=0,09) nos grupos eplerenone e placebo, respectivamente e os de calemia menor que 4,0 mEq/L ocorreram em 35,5% vs. 47,2% (p=0,0002) no grupo eplerenona e placebo, respectivamente.

   Apesar de o estudo ter testado apenas o eplerenone, estes efeitos parecem ser de classe, e provavelmente podem ser extrapolados para a espironolactona já que a eplerenone não é comercializada no Brasil. Com estes resultados expressivos, é esperado que nas próximas diretrizes saja recomendado o uso precoce de antagonistas da aldosterona de rotina em pacientes com SCA-CSST sem sinas de IC e sem contra-indicações para a espironolactona.

PESQUISA ABRE CAMINHO PARA TRATAMENTO DA MIOCARDITE CHAGÁSICA.

  Uma das sequelas mais graves da doença de Chagas é a cardiopatia decorrente de uma inflamação crônica no músculo do coração – a miocardite –, que destrói o órgão lentamente. Pesquisa recém-concluída na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), ajudou a compreender melhor a participação do sistema imunológico nesse processo, abrindo caminho para novos tratamentos.

  Segundo os resultados divulgados em dezembro na revista PLoS Neglected Tropical Diseases, dois tipos de linfócitos – as células T reguladoras (Treg) e as células T auxiliares ou “helpers” 17 (Th17) – são os principais responsáveis por modular a intensidade do ataque ao parasita causador da doença: o Trypanosoma cruzi. Quando esses linfócitos estão diminuídos no organismo do hospedeiro, o ataque ao T. cruzi é mais intenso e, consequentemente, a agressão do próprio sistema imunológico ao coração também é maior. Já os portadores de doença de Chagas com maiores quantidades de Treg e de Th17 circulantes apresentam melhor prognóstico e um quadro assintomático na fase crônica da doença.

  Posteriormente, com base na análise de amostras de sangue de pacientes com doença de Chagas, os cientistas viram que também em humanos há uma relação clara entre a quantidade de Treg e de Th17 circulante e a gravidade da miocardite. “Com base nesse conhecimento, é possível predizer quais pacientes assintomáticos são mais suscetíveis a desenvolver cardiopatia. A descoberta também abre caminho para o desenvolvimento de medicamentos capazes de aumentar a produção de Treg e Th17 e modular a resposta imunológica”, disse.

  A doença de Chagas é a principal causa de miocardite. Segundo dados da Fiocruz, estima-se que haja aproximadamente 20 milhões de pacientes infectados na América Latina. Entre 25% e 35% devem desenvolver alterações cardiovasculares.

  De acordo com Silva, acreditava-se no passado que não havia necessidade de tratar chagásicos assintomáticos, pois a principal droga usada contra o parasita – o benzonidazol – causa fortes efeitos colaterais e é contraindicada em muitos casos. Além disso, os benefícios do tratamento não estavam bem definidos.

  Estudos recentes, no entanto, mostram que todos os portadores de Chagas evoluem, mesmo quemuito lentamente, para a cardiopatia. “A velocidade do processo degenerativo vai depender da produção de células Treg e Th17”, explicou Silva. “As células Th17 estão envolvidas em doenças autoimunes, como artrite e diabetes. Por isso, acreditava-se que a presença delas no organismo estava relacionada com um mau prognóstico. Em nossa pesquisa, porém, vimos que, na infecção por T. cruzi e na leishmaniose, ela é benigna. Atua em parceria com a Treg para frear a resposta imunológica prejudicial”, afirmou Silva.

  A produção de Treg e de Th17 pode ser influenciada por fatores genéticos, doenças prévias, alimentação e pela microbiota intestinal, explicou Silva. No caso da doença de Chagas, a interação com o parasita também é fator determinante. “Em camundongos vimos que algumas linhagens do parasita estimulam mais a produção dessas células. Isso é determinado logo no início da infecção”, disse.

  Enquanto a busca por uma droga capaz de modular a produção de Treg e de Th17 não começa, os pesquisadores da FMRP, em parceria com o Instituto de Química de São Carlos, também da USP, trabalham no desenvolvimento de novos medicamentos capazes de matar o T. cruzi de forma mais eficiente e com menos efeitos colaterais do que o benzonidazol. “Um dos fármacos em teste tem uma molécula de rutênio que libera óxido nítrico – a mesma substância produzida pelas células para matar o parasita –, além de benzonidazol acoplado. Testes feitos em camundongos mostraram que ele foi capaz de matar o T. cruzi com uma dose mil vezes menor que a do benzonidazol isolado”, contou Silva. Segundo o pesquisador, a grande vantagem do candidato a fármaco é a liberação lenta e direcionada dos compostos ativos, diminuindo assim seus efeitos colaterais.

Referência: Agência Fapesp,  Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa de São Paulo),

ANTI-INFLAMATÓRIOS E RISCOS DE EVENTOS CARDIOVASCULARES

   O anti-inflamatório não esteróide (AINE), diclofenaco, um fármaco frequentemente utilizado para o tratamento da dor e inflamação causada pela artrite, está associado a um aumento significativo do risco de complicações cardiovasculares. Ele aumentou o risco de eventos cardiovasculares entre 38% e 63% em diferentes estudos. O risco aumentado de diclofenaco foi semelhante ao do inibidor de COX-2, rofecoxib (Vioxx, Merck), uma droga retirada mercados em todo o mundo por causa da toxicidade cardiovascular.

   Numa meta-análise publicada on-line 12 de fevereiro de 2013 na revista PLoS Medicine, Henry e McGettigan revisaram os riscos relativos cardiovasculares dos AINEs, em estudos observacionais e randomizados. O Rofecoxib, etoricoxib e diclofenaco foram os três agentes mais consistentemente associados com o risco significativamente maior quando comparado o uso com o não uso. Rofecoxib aumentou o risco de eventos cardiovasculares graves entre 27% e 45%, e etoricoxib aumentou o risco em mais de duas vezes em comparação com o não uso. Em dois estudos observacionais, o diclofenaco aumento do risco de infarto agudo do miocárdio (IM) de aproximadamente 38% e 39%,  e o risco de eventos cardiovasculares de um modo geral de 40%. Em um ensaio randomizado, o diclofenaco foi associado com um risco 63% maior de eventos cardiovasculares em comparação com o não uso.

   Para o diclofenaco, a dose prescrita varia de 100 a 150 mg por dia, e esta dose é suficientemente elevado para causar eventos cardiovasculares.  Este risco não foi encontrado com outras drogas, como ibuprofeno, naproxeno e celecoxib, em doses baixas. Portanto elas devem ser prescritas em doses baixas para não aumentarem o risco de ataques cardíacos. O problema com o diclofenaco é que, mesmo em pequenas doses, ele aumenta o risco de eventos cardiovasculares.

   A Indometacina e o meloxicam tiveram um risco de eventos cardiovasculares moderadamente aumentado, ligeiramente maiores do que o naproxeno, o ibuprofeno e celecoxib,  quando utilizado em doses elevadas, em ensaios clínicos, mas não em doses mais baixas.

    Os riscos cardiovasculares associados com os AINEs são subvalorizados. A maioria dos AINEs, com a possível exceção do naproxeno, têm algum grau de risco cardiovascular associado. Várias fontes indicam que, particularmente os pacientes que são portadores de doença cardíaca, devem abster-se de o uso crônico de AINEs, se possível. É concebível que o diclofenaco tenha um risco maior do que os outros, mas na verdade o problema é da classe inteira.

   Em publicação do ano passado, a revista Circulation, mostrou que o uso de AINEs, foi associado com um risco aumentado de eventos coronários persistentemente em pacientes que já tiveram IM. Em mais de 43 000 doentes com IM que usavam AINEs, o seu uso esteve associado com um risco aumentado de 59% de mortalidade após um ano de uso, e de 63% depois de cinco anos de uso. Além disso, a utilização dos AINEs foi associado com um aumento do risco de morte coronária e IM recorrente.

Referência: heartwire, the heart org

DADOS AMERICANOS SOBRE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CHAGÁSICA REVELAM UMA PERSPECTIVA SOMBRIA

   Novos dados sobre a insuficiência cardíaca causada pela doença de Chagas trazem uma perspectiva sombria e os médicos do único centro norte-americano de excelência nessa patologia mostraram que os portadores possuem uma mortalidade quatro vezes maior que aqueles com insuficiência cardíaca (IC) de outras causas. Os pacientes com miocardiopatia chagásica também são mais graves, com uma taxa de hospitalização duas vezes maiores do que os de outras etiologias.

   Dra. Sheba Meymandi (Olive View/University of California, Los Angeles Medical Center, Sylmar) e seus colegas apresentaram seus achados atuais quanto a prevalência, morbidade e mortalidade da doença de Chagas na população norte-americana nas Sessões Científicas de 2012 da American Heart Association. "A maioria de nossos pacientes, quando diagnosticados, têm apresentado Chagas há décadas; eles usualmente a adquirem na América do Sul ou Central", explicou. "Esses pacientes frequentemente têm mais arritmias ventriculares que os colocam em risco para morte súbita. Muitos de nossos pacientes utilizam amiodarona e possuem um cardiodesfibrilador implantado, mas eles apenas recebem choque após choque, então frequentemente precisamos colocá-los em terapia antiarrítmica dupla com amiodarona e mexiletina." E em casos graves, a única opção para os pacientes é o transplante cardíaco. "Existe um aumento importante na morbidade e mortalidade para os pacientes com insuficiência cardíaca chagásica, e isso ocorre a despeito de um tratamento muito agressivo".

   Um em cada cinco pacientes com IC na região de Los Angeles possui doença de Chagas. Pesquisas prévias conduzidas na América Latina mostraram que a miocardiopatia chagásica traz um pior prognóstico comparado com a IC isquêmica e não-isquêmica. Mas não existem dados recentes sobre essa doença em uma população habitante dos EUA.

   Ela e seus colegas estudaram prospectivamente 135 pacientes de seu hospital regional, que foram diagnosticados com miocardiopatia não isquêmica (fração de ejeção <40%). Todos os pacientes haviam residido previamente na América Latina por pelo menos 12 meses. Os testes sorológicos para doença de Chagas foram realizados no momento da inscrição pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

   O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas ou o transplante cardíaco, confirmados pela revisão de registros médicos, contato com familiares do paciente, e avaliação de bases de dados do Seguro Social. O desfecho secundário foi a hospitalização relacionada a IC. Os participantes foram acompanhados por uma mediana de 3,6 anos.

  Os pesquisadores descobriram que a miocardiopatia chagásica era uma causa comum de IC em sua população de pacientes, com uma incidência que se aproximou de um em cinco (19%). As taxas de mortalidade foram mais de quatro vezes maiores para aqueles com doença de Chagas, e a morbidade foi o dobro, comparado com pacientes com IC de outras etiologias

               Resumo dos desfechos: Taxas de sobrevida não ajustada e de hospitalização

Desfecho	Chagas (n=25)	Sem Chagas (n=110)	p
Taxas de sobrevida (%)			<0,0001
2 anos	84	92
4 anos	54	88
Tempo de sobrevida médio, meses	42	54
Mortalidade bruta/ano (%)	13	3	<0,05
Ausência de hospitalização (%)*			0,01
2 anos	66	79
4 anos	35	63
Tempo médio sem hospitalização, meses	33	44
Hospitalização bruta/ano (%)	51	24	<0,05

                   *Tempo até primeira hospitalização ou último seguimento, o que ocorrer primeiro

   A pesquisadora disse que o tratamento da cardiopatia por Chagas com medicação antiparasitária antes do desenvolvimento de IC terminal pode reduzir ou prevenir sua progressão. Os pacientes também fazeram usos de antiarrítmicos e outras medicações para IC conforme necessário. "Todos os nossos pacientes recebem amiodarona, não apenas porque ajuda a controlar as arritmias - mesmo se ele não apresentavam arritmias nós tratamos com amiodarona, porque diminui a carga parasitária", disse Meymandi. A seguir ocorre a adição da mexiletina e outras medicações para IC, e geralmente um desfibrilador, disse ela. A ablação epicárdica pode também ser útil, por fim, muitas pessoas acabam na lista para transplante cardíaco.

   A doença de Chagas, nomeada depois que o médico brasileiro Dr. Carlos Chagas a descreveu pela primeira vez em 1909, existe apenas no hemisfério ocidental. Ela resulta de uma infecção pelo Trypanosoma cruzi, um protozoário parasita transmitido pelo inseto barbeiro, ou Triatomíneo, que possui o hábito de picar as pessoas adormecidas com a face descoberta. Existem cerca de 15 espécies de Triatomíneo que podem transmitir o T. cruzi, que geralmente se dissemina pelas fezes do inseto para o sangue quando a pessoa coça a pele no local da picada, ou através da contaminação de alimentos. Também pode ser transmitido pela transfusão de sangue, embora atualmente muitos países realizem triagem para o T. cruzi, incluindo os EUA. 

   A doença de Chagas ocorre do sul da Argentina até o México e mesmo no sul dos EUA, embora o alto padrão de vida torne os casos extremamente raros. As pessoas mais pobres estão em risco muito maior de infecção, pois o barbeiro vive nas paredes de cabanas, muito comuns nas áreas mais pobres da América do Sul e Central. Devido a grande reserva de T. cruzi, o parasita não pode ser erradicado, e o controle de vetores é o método mais eficiente de prevenção da doença de Chagas.

   De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), 10 milhões de pessoas estão atualmente infectadas em todo o mundo e 25 milhões estão em risco; 10.000 pessoas morreram por doença de Chagas em 2008. A doença possui três estágios: uma fase aguda, com uma doença febril com duração de 30 a 60 dias, durante a qual os parasitas podem ser facilmente detectados no organismo. Se a infecção não é tratada, segue-se uma fase subclínica indeterminada, que pode durar até 10 ou 15 anos - a maioria dos indivíduos permanecerá assintomática por décadas, mas a cada ano cerca de 3% vão desenvolver lesões cardíacas ou gastrointestinais.

   A miocardiopatia crônica é a manifestação mais grave da doença de Chagas, e essa é a principal causa de miocardite infecciosa, eventualmente afetando de 20% a 30% daqueles com doença na fase crônica.

  Os únicos medicamentos disponíveis para o tratamento da doença, os derivados triazólicos nifurtimox e benzonidazol, não são aprovados pelo FDA e não estão disponíveis para prescrição nos EUA. O tratamento envolve tanto o uso do nifurtimox por três meses, que é utilizado três vezes ao dia, ou um curso de dois meses de benzonidazol duas vezes ao dia. Ambos os medicamentos são quase 100% efetivos em curar a doença se iniciados precocemente após a infecção, no contexto de fase aguda. No entanto, a eficácia de ambos diminui com o tempo de infecção.

   A ressonância magnética "é realmente importante nessa população de pacientes", observou, "porque mostra as cicatrizes, que não podem ser observadas no ecocardiograma. A função do ventrículo esquerdo dos portadores de Chagas pode ser normal, mas eles poderão ter diversas cicatrizes. Então nós os encaminharemos para um estudo eletrofisiológicos". Outras apresentações ecocardiográficas clássicas do Chagas incluem anormalidades segmentares do movimento das paredes e aneurismas apicais.

Referência: The Heart.org